文章来源：中华结核和呼吸杂志年3月第39卷第3期
慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)是以持续性气流受限为特征的进展性肺部疾病，通常与烟草烟雾等有害气体或颗粒引起的肺部炎症相关。炎症引起的慢性支气管炎和肺气肿是慢阻肺患者出现气流受限的病理基础，其特征性改变为。慢阻肺急性加重是加速患者肺功能恶化和严重影响生活质量的重要因素[1]。预计年慢阻肺将成为全球第三大致死性疾病和第七大致残原因[2-3]。支气管舒张剂是控制慢阻肺症状的核心治疗药物，现有的吸人长效支气管舒张剂包括抗胆碱药和β2受体激动剂两大类。噻托溴铵是第1种长效抗胆碱药物(LAMA)，于年全球上市，年进入中国，至今已十年，在慢阻肺的治疗领域发挥了重要作用。现将噻托溴铵的作用机制及其有效性和安全性的研究结果简要综述如下。
一、胆碱能通路在慢阻肺发病机制中的作用
慢阻肺的气流受限与多种机制相关，通常包括黏液过度分泌，支气管平滑肌收缩和气道间质纤维化等，其中结构性的改变难以通过药物干预，但多数慢阻肺患者的气流受限存在一定程度的可逆性，与迷走神经张力过高存在一定的相关性[4-6]。
人体气道内的胆碱受体分为M1、M2和M3受体，其中Ml受体位于副交感神经节，M3受体位于气道平滑肌，两者经乙酰胆碱激活后引起支气管收缩；M2受体位于胆碱能节后神经节末端，激活后可产生负反馈作用，舒张支气管。文献报道慢阻肺患者肺组织内Ml和M3受体表达增加，而M2受体表达下降[7]。抗胆碱药物通过与M受体结合，阻断乙酰胆碱的作用，进而舒张支气管。噻托溴铵与M3受体的解离速度远慢于M2受体，因此可持续扩张支气管[8]。
体外研究结果显示，肺组织中的一些非神经细胞可表达M受体并自行合成分泌乙酰胆碱，如上皮细胞、黏液分泌细胞、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞等，提示抗胆碱能药物也可能产生抑制炎症的作用[9-10]。
因此抗胆碱能药物可能从多方面影响慢阻肺的病程，包括舒张支气管平滑肌，减少气道黏液分泌和抑制炎症。
二、噻托溴铵对慢阻肺的治疗作用
1．肺功能：(1)改善肺活量：肺功能检查是判断气流受限的主要客观指标，如FEV1与呼吸道症状严重程度、运动耐量和病死率等呈负相关[12-14]。文献报道FEV1改善ml与呼吸困难症状缓解和急性加重次数减少等临床结局相关[15]。在短期(4～12周)和长期(6～12个月)的研究中，噻托溴铵可显著提升FEV1峰值(～ml)和谷值(—ml)[16-18]。(2)改善疾病进程：慢阻肺患者的肺功能随着年龄逐渐下降，延缓FEV1下降被认为是影响疾病进程的重要指标。戒烟是唯一已知可延缓FEV1下降的干预手段[19]。吸人性糖皮质激素(ICS)[20]和N一乙酰半胱氨酸[21]等药物均未发现类似效果。Anzueto等[22]回顾分析发现噻托溴铵可显著延缓慢阻肺患者FEV1下降速率，成为了开展UPLIFT研究的基础，这项为期4年的大规模前瞻性随机双盲安慰剂对照研究探讨了噻托溴铵对慢阻肺患者FEV1下降速率的影响，尽管最终未能证明噻托溴铵可延缓FEV1下降[23]，但亚组分析结果显示，噻托溴铵能显著改善GOLDⅡ级患者的FEV1年下降率[24]，提示慢阻肺患者在早期接受噻托溴铵治疗可能获得更有价值的临床收益。国内正在进行的关于噻托溴铵治疗早期慢阻肺患者的研究可能进一步明确噻托溴铵对这类患者是否具有延缓疾病进展的作用[25]。(3)肺过度充气和运动耐量：肺过度充气可引起慢阻肺的劳力性呼吸困难[26]，进而影响患者的运动耐量。深吸气量直接反映了呼气末容积，也间接反映了机体在运动过程中潮气量可增加的幅度及潜力，深吸气量与功能残气量(FRC)或呼气末容量(EELV)呈负相关，通过深吸气量推断FRC或EELV的改变情况能够很好地反映慢阻肺患者肺过度充气程度。Celli等[16]和O’Donnell等心[27]均发现噻托溴铵可增加深吸气量，减少FRC，增加运动耐受时间。Casaburi等[28]发现噻托溴铵治疗可使患者恒定功率运动耐受时间增加80％，而安慰剂组仅增加57％。以上研究结果显示，噻托溴铵可通过扩张支气管，减轻肺过度充气，增加深吸气量，缓解劳力性呼吸困难，进而提高运动耐量。
2．呼吸困难和生活质量：呼吸困难是引起患者活动受限的主要症状，且与患者的运动能力和生活质量呈显著负相关[29]。目前在临床试验中广泛采用短暂呼吸困难指数(TDI)作为评估呼吸困难的指标，TDI改善≥1分具有临床意义。为期6个月和1年的临床研究结果显示，噻托溴铵对呼吸困难的改善作用显著优于安慰剂(P0.)，TDI改善1分[17,30]。
圣乔治呼吸问卷(SGRQ)是经认证且广泛使用的评价患者生活质量的工具，改变达到4分则认为具有临床意义。在UPLIFT研究中，噻托溴铵在4年间持续改善慢阻肺受试者的SGRQ评分(2.3～3.3分)，在研究第4年，噻托溴铵组SGRQ评分下降4分及以上的受试者比例显著高于安慰剂组[23]。此外，荟萃分析结果显示噻托溴铵可显著改善慢阻肺患者生活质量(SGRQ差异均值为-2.89，95％CI：-3.35～-2.44)[31]。
3．急性加重：GOLD指南指出，慢阻肺急性加重的高危人群包括FEV％、或过去1年内发生2次及以上急性加重或1次以上由于急性加重住院的慢阻肺患者。慢阻肺急性加重会加速疾病进程并增加患者的死亡风险[32]。因此，慢阻肺稳定期治疗中的一项重要目标就是预防慢阻肺急性加重的发生。
BaIT等[33]列通过荟萃分析发现，噻托溴铵与安慰剂相比可显著降低慢阻肺的急性加重风险(优势比：0.73，95％CI：0.66～0.81)及其导致的住院(优势比：0.68，95％CI：0.54～0.84)。噻托溴铵能够显著延缓首次急性加重的发生时间，平均4.1个月(P0.)[23]。
大多数慢阻肺急性加重与呼吸道感染相关，而支气管舒张剂减少急性加重发生的机制仍未明确。噻托溴铵可能通过以下机制减少慢阻肺急性加重的发生：(1)持续的支气管扩张可改善肺过度充气和呼吸困难，减轻通气／灌注失衡，降低机体对急性加重诱发因素的易感性；(2)持续气道扩张有利于呼吸道分泌物的清除，增加肺的防御功能；(3)阻断胆碱能受体介导的炎症反应，起到抗炎和减少黏液分泌的作用[11,34]。
4．死亡风险：Kesten等[35]。对19项临床试验数据进行汇总，分析其结果发现噻托溴铵与安慰剂相比，不增加全因死亡、心血管死亡和呼吸系统疾病死亡的风险，风险比分别为0．76(95％CI：0.50～1.16)、0.57(95％CI：0.26～1.26)和0.71(95％CI：0.29～1.74)。UPLIFT研究中噻托溴铵组和安慰剂组的病死率分别为14.9％和16.5％(风险比：0.89；95％CI：0.79～-1.02)，尽管噻托溴铵组受试者病死率略低，但差异未达到统计学意义[23]。
三、噻托溴铵与其他常用慢阻肺稳定期治疗药物的疗效比较
1．长效β2受体激动剂(LABAs)：噻托溴铵和LABAs是目前慢阻肺治疗常用的长效支气管舒张剂，是疾病症状控制的核心药物。与前者作用机制不同，LABAs通过结合并激动β2肾上腺素受体，舒张支气管平滑肌，常用药物有沙美特罗、福莫特罗和茚达特罗等。尽管同为支气管舒张剂，但大型临床研究结果显示，这两类药物在慢阻肺中的作用存在差异。
Briggs等[36]发现噻托溴铵治疗3个月对FEV1的改善(ml)与沙美特罗相比较高(ml，P0.01)。Brusasco等[37]进行随机双盲对照研究发现，经过6个月的治疗，噻托溴铵较沙美特罗能更显著地改善患者的生活质量(SGRQ)，且急性加重发生率更低。迄今为止最大型的对比沙美特罗和噻托溴铵的POET研究，共纳入例中重度慢阻肺患者，其结果显示噻托溴铵组急性加重的发生风险较沙美特罗组降低了17％(风险比0.83，P0.)[38]。
茚达特罗是LABA的一种，通常用量1次／d。文献报道茚达特罗(和μg)治疗3个月可显著改善SGRQ和TDI，而噻托溴铵仅可显著改善TDI[39]。但在预防急性加重方面，为期52周的研究结果显示，茚达特罗(μg)组急性加重的年发生率较噻托溴铵组高29％，且从试验26周至结束，噻托溴铵对FEV1谷值的改善显著优于茚达特罗[40]。综上，噻托溴铵在改善肺功能和减少急性加重发生的作用上优于常用的LABA，可能和胆碱能通路参与了慢阻肺发病机制中的重要环节有关，如支气管收缩和炎症[4-9]。
2．ICS／LABA：ICS被推荐用于反复出现急性加重的慢阻肺患者。INSPIRE研究是一项比较噻托溴铵和沙美特罗／氟替卡松预防慢阻肺急性加重作用的大型研究，为期2年，结果发现在研究期间急性加重的发作次数在两组间无显著差异，年平均急性加重次数分别为1.32和1.28(P=0.)，肺炎发生率分别为4％和8％(风险比：1.94，P=0.)，表明两种治疗在预防急性加重方面的效果相似[41]。目前缺乏关于噻托溴铵与布地奈德／福莫特罗疗效对比的大型临床研究，基于这两类药物在高风险患者中相似的临床疗效，GOLD指南推荐将其作为C／D类患者的一线用药。
四、噻托溴铵与LABA的联合用药
抗胆碱药物和β2受体激动剂通过不同的机制舒张支气管，可解决患者对药物的不同反应，实现支气管扩张效应最大化[42]。已有报道抗胆碱能药物联合LABAs治疗较单药治疗可带来更好的疗效，包括FEV1、运动耐受时间和急救药物的使用等[43-44]。
噻托溴铵联合奥达特罗固定复方制剂是一种新型的LAMA+LABA类药物。临床Ⅲ期研究的结果显示，与单药治疗相比，噻托溴铵联合奥达特罗固定复方制剂可显著提高FEV1谷值并改善SGRQ评分[45]。期待后续更多关于双支气管舒张剂在预防慢阻肺急性加重方面的研究及其与ICS／LABA的疗效对比的研究结果。
五、噻托溴铵的临床安全性研究
2年Singh等[46]荟萃分析发现吸人性抗胆碱能药物增加慢阻肺患者的心血管不良事件风险，该研究结果引起了学术界对吸人性抗胆碱药物心血管安全性的鍖椾含娌荤枟鐧界櫆椋庢晥鏋滄渶濂界殑鍖婚櫌濡備綍娌荤枟鐨偆鐧界櫆椋?
