摘要
慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）和睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是呼吸系统常见的具有临床异质性的两种疾病，两者同时存在为重叠综合征，具有不同的临床表型。OSAHS作为慢阻肺的合并症之一，对慢阻肺的病理生理变化、炎症和氧化应激、并发症和预后均有影响，但二者交互作用的发生机制尚不清楚。本文在流行病学基础上，对慢阻肺和OSAHS两者重叠交互作用的发生机制和影响进行综述，为临床提供参考。
关键词：慢性阻塞性肺疾病；睡眠呼吸暂停低通气综合征；重叠综合征；临床表型；交互作用
慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）和阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructivesleepapneahypoventilationsyndrome，OSAHS），代表两种临床上最常见的慢性呼吸系统疾病。
慢阻肺是一种以持续气流受限为特征的可预防和治疗的疾病，其气流受限多呈进行性发展，与气道和肺组织对烟草烟雾等有害气体或有害颗粒的慢性炎症反应增强有关。慢阻肺主要累及肺脏，但也可引起全身的不良效应，并存在多种合并症。
OSAHS主要表现为睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，导致白天嗜睡、心脑肺血管疾病乃至多脏器损害。
当这两种疾病共同发生时，称为重叠综合征（OverlapSyndrome，OS），国内外报道的人群患病率为1.0～3.6%[1,2]。OS患者较单纯慢阻肺或OSAHS患者睡眠时出现更频繁的血氧下降，低氧血症和高碳酸血症的睡眠时间比例更长。OSAHS作为慢阻肺的合并症之一，对慢阻肺的病理变化、气道炎症和全身炎症、慢阻肺急性加重发生频率、治疗选择和预后均有影响。
本文在流行病学基础上，对慢阻肺和OSAHS两者交互作用的发生机制和影响进行综述。
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重叠综合征交互作用对患病率有何影响？
近20年对OS的流行病学研究主要探索两种疾病是否可能通过交互作用而增加患病率，但鉴于各个研究不同的研究人群和诊断方法，以及对慢阻肺和OSAHS疾病定义存在差异，很难对不同研究进行比较进而得出结论。
慢阻肺中OSAHS患病率为10.28～29.5%[3][4]，研究报道在中重度慢阻肺患者的OSAHS患病率高达65.9%[5]，近年研究发现住院的急性期慢阻肺患者中OSAHS的患病率也较高（51.4%）；而OSAHS患者中慢阻肺患病率为11～55.7%[6,7]，高于已报道的普通人群OSAHS患病率，但研究对象多来自于睡眠专科实验室，平均年龄大于50岁，且大多为男性患者。
睡眠心脏健康研究（SleepHeartHealthStudy）中对名患者进行家庭睡眠监测的筛查，发现与非慢阻肺患者相比，轻度慢阻肺患者中OSAHS的患病率没有增加，但睡眠时OS患者的低氧血症更严重[8]。基于人群的一项研究也发现在中年人群中慢阻肺和OSAHS无相关性[9]。一项多中心队列研究结果表明社区老年男性诊断慢阻肺与较低的OSAHS患病率相关[7]，且有研究表明肺功能程度与呼吸暂停低通气指数（Apneahypopneaindex，AHI）呈负相关[10]。
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重叠综合征交互作用的危险因素特点
慢阻肺和OSAHS共病的发生率很高，两种疾病共同的危险因素可能解释这种双向关系。
两种疾病均与年龄相关，随着年龄增加，两种疾病的患病率也增加。吸烟是慢阻肺的重要危险因素，同时可增加上呼吸道炎症和水肿，增加上呼吸道阻力，也是OSAHS的危险因素之一[11,12]。
OSAHS患者常出现日间嗜睡和疲劳，较无OSAHS人群可能会增加吸烟量，加重慢阻肺的风险和程度[4,13]。肥胖是OSAHS的常见特征之一，然而当慢阻肺合并较低的身体质量指数（BodyMassIndex,BMI）时，可能对合并OSAHS有一定保护作用[4,14]。
此外，慢阻肺患者存在骨骼肌病变，吸入糖皮质激素会进一步影响上呼吸道的肌肉功能，促进上呼吸道塌陷。
同时，吸入糖皮质激素可促进中心型肥胖和水钠潴留，促进上呼吸道狭窄，升高上气道临界闭合压并增加打鼾风险[15,16]。慢阻肺患者常用的茶碱可能缓解夜间低氧血症，减低AHI，对OSAHS有治疗作用[17,18]。
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慢阻肺临床表型对重叠综合征交互作用的影响
不同的慢阻肺临床表型会影响慢阻肺合并OSAHS的可能性。其中肺气肿表型，常伴随较低的BMI，可能降低OSAHS患病率。慢阻肺和OSAHS的主要病理变化分别发生在上呼吸道和下呼吸道，而上下呼吸道之间有直接联系，称气道牵引（trachealtraction），肺过度膨胀可通过降低睡眠期间上气道临界闭合压来防止气道塌陷，降低OSAHS的发生[19]。
在一项重度慢阻肺患者的队列研究中，胸腔CT上显示肺气肿和气道陷闭程度与OSAHS严重程度（AHI）呈负相关[20]。另一方面，慢阻肺的慢性支气管炎表型，常伴随较高的BMI，可增加OSAHS患病率，并且更易发生低氧血症和高碳酸血症，肺心病发病率也较高[21]。
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重叠综合征交互作用对病理生理机制的影响
慢阻肺和OSAHS的交互作用加重睡眠时低氧血症和高碳酸血症：
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在睡眠期脑干对高CO2反应的敏感性下降，慢阻肺患者长期低通气使肺肾排CO2和H+失代偿，且长期低氧干扰多种神经递质的合成与降解，对高CO2通气反应进一步下降。慢阻肺患者合并高碳酸血症可导致呼吸中枢对低氧和高二氧化碳水平的反应迟钝和呼吸肌总体反应性降低，加重夜间低氧和高碳酸血症[22]；慢阻肺患者睡眠时呼吸中枢驱动力进一步下降，但有研究表明OS患者夜间中枢驱动较日间无明显差异，可能是OSAHS的代偿作用有关[23]；
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慢阻肺常伴随骨骼肌萎缩，呼吸肌收缩功能下降，快速眼球运动（rapideyesmovement，REM）睡眠期相关的肌麻痹更严重；慢阻肺肺过度充气造成膈肌下移，使呼吸时胸廓弹性回缩力下降；睡眠时迷走神经张力升高，小气道收缩和分泌增多而使下气道阻力明显增加；慢阻肺伴肥胖患者的胸壁弹性阻力增加；在卧姿睡眠和REM睡眠期间功能残气量减少，结合上述情况，若慢阻肺患者即使合并轻度上呼吸道阻力增加（如打鼾、上呼吸道阻力综合征或OSAHS），也会进一步增加呼吸功，当慢阻肺患者呼吸肌无法进行有效代偿时，会出现更严重的微觉醒和低氧血症[24]；
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在慢阻肺合并体内水钠潴留时，睡眠仰卧位引起体液重新分布，颈部液体增多，引起上呼吸道狭窄，增加上呼吸道阻力，促进OSAHS的发生[21,25]。
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通常OSAHS患者发生呼吸暂停和低通气时可通过呼吸努力来恢复通气，然而，慢性阻塞性肺病患者呼吸中枢神经系统功能受损，呼吸肌收缩力下降，呼吸阻力负荷病理性升高，呼吸努力失代偿，一定程度上可能加重OSAHS相关的微觉醒、睡眠片段化和低氧血症[26]。以上因素共同引起慢阻肺患者睡眠中会出现较严重的肺泡低通气和通气/灌注比例失调，加重低氧血症和高碳酸血症。
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重叠综合征交互作用对炎症和氧化应激的影响
慢阻肺和OSAHS分别表现为持续低氧和间歇低氧，均与炎症和氧化应激相关。在慢阻肺患者和OSAHS患者中促炎转录因子核因子kB（nuclearfactor-kappaB,NF-kB）及其下游产物均受到激活，包括肿瘤坏死因子a（tumornecrosisfactor-a，TNF-a）[27,28]。动物实验表明，持续低氧和间歇低氧均可激活NF-kB炎症通路，引起肺动脉高压等心血管系统损伤[29]。OSAHS还可加重慢阻肺患者的下气道炎症，将OS患者支气管肺泡灌洗液与中重度慢阻肺患者支气管肺泡灌洗液进行比较，发现OS患者中性粒细胞和炎性细胞因子（白细胞介素-8和TNF-a）升高，且TNF-a的水平与夜间氧饱和度小于90%的时间百分比呈显著正相关[30]。此外，慢阻肺和OSAHS均可激活体内氧化应激和自由基反应，可能导致心血管共病。动物实验证据表明，慢性间歇性低氧通过增加肺组织中自由基的释放、CD68+巨噬细胞的表达和弹性蛋白酶的浓度而导致小鼠肺损伤[31]，这为OSAHS可能参与慢阻肺的发病机制提供了依据。
目前有明确证据表明慢阻肺和OSAHS都有类似的低氧、炎症和氧化应激等机制，能促进心血管疾病和其他合并症的发生。然而，将OS、单纯慢阻肺和单纯OSAHS之间这些相关机制进行直接比较的研究较少。虽然有一些可靠的理论依据可以推测出在OS患者中这些机制是被加强的，但这种推测仍需待证实。
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重叠综合征交互作用对并发症和预后的影响
目前研究报道的OS患者结局包括慢阻肺急性加重、心血管疾病、生活质量、死亡率、相关医疗资源的使用和经济支出。
OS患者较单纯慢阻肺患者在急性加重期出现呼吸衰竭的比例更高，OSAHS可能增加慢阻肺急性加重的频率和严重程度[32]。OSAHS可能引起OS患者的慢阻肺急性加重，对慢阻肺患者的OSAHS进行评估和治疗可能改善慢阻肺预后。OS患者更易合并肺动脉高压，可能与两种疾病对低氧血症和肺血流动力学的影响有关。
心血管疾病被认为是慢阻肺和OSAHS的共同常见并发症，OS患者动脉硬化程度、新发房颤和右心室重塑的比例增高，具有较高的心血管疾病患病率[33]。
一项研究结果表明OS患者全因死亡率和单纯慢阻肺的患者无明显差异，慢阻肺患者合并OSAHS并不增加死亡风险[34]。但OS患者较单纯慢阻肺患者生活质量水平更差，且相关医疗资源的使用和经济支出更高。最近一项大样本的队列研究证明慢阻肺和OSAHS的存在正向交互作用，可增加心血管事件和全因死亡率[35]。
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重叠综合征交互作用对治疗的影响
对于OS患者，治疗慢阻肺或者OSAHS中的一种疾病，对另一种疾病的影响尚无明确结论。对于慢阻肺为主的OS患者，建议在慢阻肺治疗等基础上给予无创正压通气治疗。
吸氧治疗是慢阻肺患者日间严重低氧血症（静息血氧饱和度≤88%）的主要治疗手段，与提高生存率有关。为OS患者提供吸氧治疗发现，当夜间氧合改善时，阻塞事件的持续时间和呼气末二氧化碳分压增加，目前不建议对OS患者单独使用吸氧治疗。对于OSAHS为主的OS患者，持续正压通气（Continuouspositiveairwaypressure，CPAP）是首选方案。目前研究表明长期CPAP治疗可使OS患者获益，未使用CPAP治疗的OS患者较单纯慢阻肺患者重度慢阻肺急性加重（需住院治疗）的发生危险增加（RR1.7;95%CI,1.21-2.38），死亡率增高（RR1.79；95%CI,1.16-2.77）[32]。
然而，目前慢阻肺和OSAHS的交互作用对高碳酸血症的影响也尚不清楚，OS患者出现的高碳酸血症的原因有待进一步研究，伴高碳酸血症的OS患者的最佳治疗方案尚无定论。近期有研究表明当把日间二氧化碳分压水平作为治疗标准时，可以改善患者生活质量和死亡率[36]，对伴有日间高碳酸血症的OS患者进行双水平正压通气（bi-levelpositiveairwaypressure，BiPAP）治疗有获益可能[37]。
慢阻肺和OSAHS是两种独立的疾病，但两种疾病复杂的病理生理机制相互影响，并进一步影响治疗和预后。
OS患者面临的疾病恶化及死亡风险增加，相关的经济和社会负担更重。现阶段有必要对OS患病率进行详细的流行病学研究，并根据年龄、临床表型和其他潜在的混杂因素对OS患者进行分层分析，以进一步了解慢阻肺和OSAHS的交互作用。
在临床工作中，OS患者常常被忽略，目前没有公认的筛查方法，其诊断和治疗也优化和探索中，研究慢阻肺和OSAHS的交互作用对OS的筛查和诊治至关重要。
参考文献（可上下滑动浏览）
[1]ShawonMS,PerretJL,SenaratnaCV,etal.Currentevidenceonprevalenceandclinicalout
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